Spike y Drusilla aparecen en Sunnydale por primera vez en el capitulo School hard, en la segunda temporada. Una pareja increíble, fascinante, distinto a todo lo visto hasta ahora: ella con su aire antiguo y gótico, él con su pelo platino y su abrigo punk, dos vampiros que se quieren, se ayudan, se consuelan y cuidan como nunca habíamos visto. Los más jóvenes del clan de los cuatro, niños perversos hijos de Angelus, de Darla, Drusilla y Spike forman una pareja fascinante, en su modo ajeno, extraño y oscuro. Spike todo pasión y solicitud (delicioso el modo como baila con Dru en la serie), ella obsesionada por sus visiones y sus fantasmas que sólo Spike parece tener en cuenta con su alma de poeta.  
Spike cuida de ella con la solicitud de un caballero enamorado de su princesa, ella se deja querer y mimar mientras permanece en su mundo de sombras y de locura, desde donde no obstante intuimos que lleva las riendas de los pasos que da la pareja por el mundo. Drusilla está muy débil cuando llegan a California y Spike tiene que intentar que se recupere por todos los medios, enfrentándose a Buffy e intentando matar a Angel incluidos.

Sabemos conforme avanza la serie que aunque Spike sin duda está enamorado de Drusilla, ella no lo está de él. Fiel esclava de Angelus, su rostro se transfigura cuando el vampiro moreno que la ha enloquecido y creado aparece en la escena. Quizás ella, juguete acostumbrada a ser compartida sin duda dentro del clan de los cuatro, ni sea consciente de los celos que despierta en Spike.
Drusilla deja a Spike a lo largo de la serie en dos ocasiones que sepamos, al posteriormente ella misma nos dirá en los flashbacks de Fool for love que ya sentía a Buffy dentro de Spike, y que él lesabía  a cenizas. Lo culpa a él y su enamoramiento de la cazadora, que ella con su videncia veía antes que el mismo Spike. Es de suponer que han funcionado así a lo largo de cien años juntos, ella dejándolo por otro, o por cualquier motivo, el yendo a buscarla y estando juntos de nuevo. La solicitud de perro enamorado de Spike da mucha lástima, porque es muy evidente que es una pareja donde solo uno de los dos ama, y el otro aunque demuestra cariño, no devuelve esa pasión.

Drusilla se nos presenta como Sire de Spike, contrariamente a lo que creíamos hasta entonces, en el capítulo Fool for love de la quinta temporada de Buffy. Al menos, (dejando un huequecito para los seguidores del primer canon de que lo hizo Angelus), la vemos elegir al mas apuesto y valiente caballero para que sea su compañero eterno. Al primer idiota con el que se cruza, según Darla, nada menos que un poeta cursi de la época victoriana, desprecuiado y humillado por la mujer que amaba. Es pues Drusilla quienvemos que le muerde y  ella también quien se lo lleva rápidamente a Angelus, y también la que lo acompaña, inseparable ya, cuando él vuelve a casa para convertir a su madre en vampiro. Corre el año 1889 y que sepamos, de un modo o de otro, intermitentemente o de seguido, han estado juntos desde entonces.

Pero cuando Spike regresa a Sunnydale en el inicio de la cuarta temporada, ya lo hace sin Drusilla. Ella lo ha abandonado definitivamente esta última vez.
No obstante, Drusilla regresa a Sunnydale en Crush, después del ataque de Dark Angel, con intencion de llevar a Spike a L.A. con ella y con Darla. Están intentando ser una familia de nuevo. Pero Spike lleva ya mucho tiempo en Sunnydale, no puede matar a causa del chip, y quizás también a causa de un nuevo removerse de esa especie de conciencia que siempre mantuvo. También  sabe lo que le espera junto a su "familia" y eso ya no es para él. Y por encima de todo está enamorado de la Cazadora y no puede irse de su lado.
En este capítulo en el que Dru y Spike parecen formar pareja de nuevo, cazan y se alimentan juntos y se acuestan una vez más, finalmente Spike ataca a Drusilla para salvar a Buffy, decidiendo con el corazón de manera inequívoca. La relación de Spike y Drusilla ya sólo es polvo, y Dru se marcha, triste y compungida porque ni ella pude  salvar a su hermoso poeta.
No volvemos a verlos juntos nunca más.